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  • Traduções —Tradução do artigo “Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial” publicado em https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v2.** AutoresZhaowei Chen, , Jijia Hu, , Zongwei Zhang, Shan Jiang, Shoumeng Han, Dandan Yan, Ruhong Zhuang, Ben Hu and Zhan Zhang.Department of Nephrology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China.

Department of Dermatology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China. 

Department of Neurosurgery, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China.

Department of Pathology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

Department of Neurology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China.

CAS Key Laboratory of Special Pathogens, Wuhan Institute of Virology, Center for Biosafety Mega-Science, Chinese Academy of Sciences, Wuhan 430060, China.

Department II of Respiratory Disease and Intensive Care, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China.Zhaowei Chen and Jijia Hu contributed equally to this work.Autor para correspondência:Zhan Zhang, Department II of Respiratory Disease and Intensive Care, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China. Email: [email protected]###Resumo Objetivos: Estudos indicaram que a cloroquina (CQ) mostra antagonismo contra o COVID-19 in vitro . No entanto, as evidências sobre seus efeitos nos pacientes são limitadas. Este estudo tem como objetivo avaliar a eficácia da hidroxicloroquina (HCQ) no tratamento de pacientes com COVID-19.Principais métodos: De 4 a 28 de fevereiro de 2020, 62 pacientes que sofriam de COVID-19 foram diagnosticados e internados no Hospital Renmin da Universidade de Wuhan. Todos os participantes foram randomizados em um grupo paralelo de estudo, 31 pacientes foram designados para receber um tratamento adicional de 5 dias com HCQ (400 mg/d). Tempo para recuperação clínica (TTCR), características clínicas e resultados radiológicos foram avaliados na linha de base e 5 dias após o tratamento para avaliar o efeito do HCQ.Principais conclusões: Para os 62 pacientes com COVID-19, 46,8% (29 de 62) eram do sexo masculino e 53,2% (33 de 62) eram do sexo feminino, com idade média de 44,7 (15,3) anos. Não houve diferença na distribuição de idade e sexo entre o grupo controle e o grupo HCQ. Mas para o Principais conclusões: Para os 62 pacientes com COVID-19, 46,8% (29 de 62) eram do sexo masculino e 53,2% (33 de 62) eram do sexo feminino, com idade média de 44,7 (15,3) anos. Não houve diferença na distribuição de idade e sexo entre o grupo controle e o grupo HCQ. Mas para o TTCR, o tempo de recuperação da temperatura corporal e o tempo de remissão das tosse foi reduzido significativamente no grupo de tratamento com HCQ. Além disso, percebemos uma proporção maior de pacientes com pneumonia em melhores situações no grupo de tratamento com HCQ (80,6%, 25 de 31) em comparação com o grupo controle (54,8%, 17 de 31). Notavelmente, todos os quatro pacientes evoluíram para uma doença grave que ocorreu no grupo controle. No entanto, houve 2 pacientes com reações adversas leves no grupo de tratamento com HCQ.Significado: Entre os pacientes com COVID-19, o uso do HCQ pode reduzir significativamente o TTCR e promover a absorção de pneumonia.Registro do teste: URL: https://www.clinicaltrials.gov/. O identificador exclusivo: ChiCTR2000029559.Palavras-chave: COVID-19; SARS-CoV-2; Pneumonia; HidroxicloroquinaTítulo em execução: A eficácia da hidroxicloroquina em COVID-19.###Introdução Os coronavírus são vírus de RNA de fita simples de sentido positivo, pertencentes à família Coronaviridae, e são amplamente distribuídos em humanos e outros vertebrados, causando danos nos sistemas digestivo, respiratório e até múltiplo. Em dezembro de 2019, uma série de casos de pneumonia de etiologia desconhecida apareceu em Wuhan, Hubei, China [1]. A análise de sequenciamento de amostras de zaragatoas na garganta e observações em microscópio eletrônico indicaram um novo coronavírus, chamado SARS-CoV-2 (anteriormente conhecido como 2019-nCoV) [2]. A doença de coronavírus de 2019 (COVID-19) causada pela SARS-CoV-2 foi confirmada por ter características óbvias de humano para humano [3,4]. Em 20 de março de 2020, mais de duzentos mil casos confirmados foram identificados globalmente, perfazendo um total de 8778 mortes [5]. Como a epidemia está se espalhando para muitos países, o COVID-19 representa uma grave ameaça à saúde global [6]. Portanto, é urgente o desenvolvimento de medicamentos eficazes contra o COVID-19.A recente publicação de resultados mostrando a atividade da cloroquina (CQ) contra a SARS-CoV-2 in vitro [7] , fez com que alguns especialistas e pesquisadores também recomendassem a eficácia desse medicamento antimalárico em pacientes com COVID-19 [8,9] . Para isso, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) vem trabalhando para investigar o uso de CQ no COVID-19 [10]. Como um derivado da CQ, a hidroxicloroquina (HCQ) tem efeitos terapêuticos semelhantes e menos efeitos adversos. Com base em suas características de regulação da imunidade, atividade antitrombótica e melhora da inflamação, o HCQ tem sido rotineiramente utilizado no tratamento clínico do lúpus eritematoso sistêmico (LES) [11]. Contudo, a eficácia do HCQ no COVID-19 permanece desconhecida.Curiosamente, por meio de uma pesquisa de acompanhamento, descobrimos que nenhum dos nossos 80 pacientes com LES que fizeram uso prolongado de HCQ oral foi confirmado como tendo infecção por SARS-CoV-2 ou parecia ter sintomas relacionados. Além disso, entre os 178 pacientes diagnosticados com pneumonia por COVID-19 em nosso hospital, nenhum estava recebendo tratamento com HCQ antes da admissão. Todos prevendo o uso de HCQ em infecções por SARS-CoV-2. Como uma das unidades de registro de pesquisas clínicas na China, nosso objetivo foi investigar a eficiência do HCQ em pacientes com COVID-19 neste estudo.###Materiais e métodos ###Desenho do estudo e participantes O protocolo de pesquisa clínica foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Renmin da Universidade de Wuhan (Wuhan, China). Todos os procedimentos de pesquisa respeitaram aos princípios da Declaração de Helsinque. Este estudo em relação ao SARS-CoV-2 já foi registrado no Registro de Ensaios Clínicos da China (ChiCTR), o identificador exclusivo: ChiCTR2000029559. O consentimento informado foi obtido de todos os pacientes.De 4 de fevereiro de 2020 a 28 de fevereiro de 2020, 142 pacientes com COVID-19 confirmado foram admitidos. O diagnóstico e a classificação do COVID-19 foram baseados nos critérios da Comissão Nacional de Saúde da China. Para este estudo os critérios de seleção foram: 1. Idade ≥ 18 anos; 2 Laboratório (RT-PCR) positivo de SARS-CoV-2; 3 TC de tórax com pneumonia; 4 Relação SaO 2 / SPO 2 > 93% ou relação PaO 2 / FIO 2 > 300 mmHg sob a condição no leito do hospital (doença leve); 5 Disposto a receber uma atribuição aleatória para qualquer grupo de tratamento designado e não participar de outro estudo ao mesmo tempo. Os critérios de exclusão: 1. Pacientes com doenças graves e severas ou participando do estudo não atendem ao benefício máximo do paciente ou não atendem a nenhum critério para acompanhamento seguro no protocolo após avaliação do médico; 2 Retinopatia e outras doenças da retina; 3 Bloco de condução e outrosarritmias; 4 Doença hepática grave (por exemplo, escore de Child-Pugh ≥ C ou AST> duas vezes o limite superior); 5 Grávida ou amamentando; 6 Insuficiência renal grave [taxa estimada de filtração glomerular (TFGe) ≤ 30 mL / min / 1,73m 2 ] ou recebendo terapia de substituição renal; 7 Possibilidade de ser transferido para outro hospital dentro de 72 h; 8 Recebeu qualquer tratamento experimental para COVID-19 dentro de 30 dias antes desta pesquisa. 62 pacientes que atenderam aos critérios do estudo foram divididos aleatoriamente em um a dois grupos, todos receberam o tratamento padrão (oxigenoterapia, antivirais, antibacterianos e imunoglobulina, com ou sem corticosteróides), os pacientes do grupo de tratamento com HCQ receberam HCQ oral adicional (comprimidos de sulfato de hidroxicloroquina, Shanghai Pharma) 400 mg/d (200 mg/bid) entre dias 1 e 5 (Figura 1), pacientes do grupo controle apenas com o tratamento padrão. A randomização foi realizada através de uma lista gerada por computador, estratificada por site. Os tratamentos foram atribuídos após a confirmação da correção dos critérios de admissão. Nem os pesquisadores nem os pacientes estavam cientes das atribuições do tratamento.###Pontos finais Cinco dias após a inscrição ou do aparecimento de reações adversas graves foi o ponto final da observação. Alterações no tempo de recuperação clínica (TTCR) e características clínicas dos pacientes foram avaliadas após a administração. O TTCR é definido como o retorno da temperatura corporal e alívio da tosse, mantido por mais de 72h. Os critérios de normalização e mitigação incluíram o seguinte: a. Temperatura corporal ≤36,6 °C na superfície, ≤ 37,2 °C sob a axila e boca ou ≤ 37,8 °C no reto e na membrana timpânica; b. Tosse nos relatos dos pacientes, tosse leve ou inexistente estava na faixa assintomática. Temperatura corporal e tosse verificadas três vezes ao dia para calcular o nível médio. Para alterações radiológicas, a TC do tórax é a obtida um dia antes (dia 0) e um dia depois (dia 6) do estudo para avaliação. A recuperação pulmonar é definida em três níveis: exacerbada, inalterada e melhorada; moderadamente melhorada quando menos de 50% da pneumonia foi absorvida e mais de 50% significa melhora significativa.###Análise Estatística Os dados foram descritos como média (desvio padrão, DP), n (%), teste t ou teste do χ² para comparar as diferenças entre os dois grupos. Um valor de p bilateral de menos de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises estatísticas foram realizadas no Graphpad Prism, versão 6.0.###Resultados 62 pacientes identificados como tendo COVID-19 e, incluídos neste estudo, nenhum desistiu (Figura 1). Como mostra a Tabela 1, para todos os pacientes, a idade era de 44,7 (15,3) anos, 46,8% (29 de 62) eram do sexo masculino e 53,2% (33 de 62) eram do sexo feminino. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em dois grupos. Não houve diferença significativa na distribuição de idade e sexo entre os dois grupos de pacientes, mas existemdiferenças significativas no TTCR entre os dois grupos. Em relação a febre, 17 pacientes no grupo controle e 22 pacientes no grupo de tratamento com HCQ tiveram febre no dia 0. Comparado com o grupo controle [3,2 (1,3) dias], o tempo de recuperação da temperatura corporal foi significativamente reduzido no grupo de tratamento com HCQ [2,2 (0,4) dias]. Para tosse, 15 pacientes no grupo controle e 22 pacientes no grupo de tratamento com HCQ apresentaram tosse no dia 0. O tempo de remissão da tosse foi significativamente reduzido no grupo de tratamento com HCQ. Notavelmente, um total de 4 dos 62 pacientes evoluiu para doença grave, os quais ocorreram no grupo controle que não recebeu tratamento com HCQ. Para efeitos adversos, deve-se notar que havia dois pacientes com reações adversas leves no grupo de tratamento com HCQ, um paciente desenvolveu erupção cutânea e um paciente experimentou dor de cabeça, nenhum efeito colateral grave apareceu entre eles.Para explorar ainda mais o efeito do HCQ na pneumonia, comparamos e analisamos a TC do tórax dos pacientes no dia 0 e no dia 6. Em nosso estudo, a pneumonia foi melhorada em 67,7% (42/62) dos pacientes, com 29,0% de absorção moderada e 38,7% de melhora significativa. Surpreendentemente, uma proporção maior de pacientes com pneumonia melhorada no grupo de tratamento com HCQ (80,6%, 25 de 31) quando comparadas com o grupo controle (54,8%, 17 de 31). Além disso, 61,3% dos pacientes no grupo de tratamento com HCQ tiveram uma absorção significativa de pneumonia.###Discussão A CQ e seus derivados têm sido amplamente utilizados como imunomoduladores no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico (LES) e outros reumatismos [12]. À medida que o mecanismo farmacológico da CQ é elucidado, suas aplicações clínicas adicionais, principalmente a atividade antiviral, também são cada vez mais valorizadas [13]. A eficiência do CQ foi comprovada em uma variedade de vírus, incluindo o coronavírus humano [[14], [15], [16]]. Os pesquisadores até relataram vantagens profiláticas e terapêuticas do CQ para a infecção por SARS-CoV [17]. A síndrome respiratória aguda grave causada pelo SARS-CoV-2 em vários pacientes é bastante semelhante ao SARS-CoV em 2002 e atualmente está ameaçando seriamente a saúde global ao acionar o COVID-19. No entanto, nenhum medicamento específico está disponível para a prevenção ou tratamento do COVID-19.Recentemente, Wang et al. identificaram que o CQ poderia efetivamente inibir a replicação e disseminação do SARS-CoV-2 in vitro [7]. Especialistas e guias para COVID-19 na China também recomendaram fosfato de cloroquina superior ao tratamento da infecção por SARS-CoV-2 [8,9]. Para avaliar a segurança e efeitos do CQ em pacientes com COVID-19, registramos esse estudo no ChiCTR e escolhemos o HCQ (sais de sulfato e fosfato do CQ) como agente de intervenção. Os dados deste estudo revelaram que, após 5 dias de tratamento com HCQ, os sintomas dos pacientes com COVID-19 foram significativamente aliviados, manifestando uma diminuição no tempo de recuperação de tosse e febre. Ao mesmo tempo, uma proporção maior de pacientes com inflamação pulmonar foi parcialmente absorvida no grupo de tratamento com HCQ, indicando a modulação imune e as propriedades anti-inflamatórias do HCQ em doenças não relacionadas à malária [17]. Atualmente, as múltiplas ações do HCQ, como a regulação de citocinas pró-inflamatórias [por exemplo, fator de necrose tumoral- α (TNF- α ), interleucina-1 (IL-1), interleucina-1 (IL-6)], atividades antioxidantes, também foram amplamente utilizados em doenças reumáticas como o LES [11,17]. De acordo com a pesquisa atual, uma maior tempestade pró-inflamatória de citocinas existia em pacientes com COVID-19 com uma doença grave ou crítica, eventualmente afetando o prognóstico [18]. Para isso, foram aplicados bloqueadores de anticorpos da IL-6, transfusão de plasma convalescente e outras terapias para combater a tempestade de citocinas [19,20]. Portanto, com efeitos de regulação antiviral e autoimune, o HCQ deve ser um protetor na infecção por SARS-CoV-2. No presente estudo, o risco reduzido de progressão para doença grave em pacientes com tratamento com HCQ também explicou o efeito da intervenção do HCQ no processo patológico do COVID-19.Embora o HCQ tenha se mostrado eficaz, com vantagens de baixo custo e fácil acesso, seus potenciais efeitos prejudiciais em doenças virais também devem ser levados a sério. A retinopatia é uma das principais reações adversas da terapia a longo prazo com o HCQ [21]. Além disso, pacientes com doenças reumatoides tratados com HCQ ocasionalmente apresentam arritmias [22]. Outras reações adversas raras causadas pelo HCQ incluem reações gastrointestinais, cãibras, disfunção hepática, prurido, dor de cabeça, tontura, insônia, neuropatia periférica [13]. Felizmente, ao decidir cientificamente sobre os planos de tratamento individuais e monitorar as reações adversas em tempo hábil, para evitar overdose, a aplicação a curto prazo do HCQ é relativamente segura.###Conclusão Apesar do nosso pequeno número de casos, o potencial do HCQ no tratamento do COVID-19 foi parcialmente confirmado. Considerando que atualmente não há opção melhor, é uma prática promissora aplicar o HCQ ao COVID-19 sob gerenciamento razoável. No entanto, ainda são necessárias pesquisas clínicas e pesquisas básicas em larga escala para esclarecer seu mecanismo específico e otimizar continuamente o plano de tratamento. AgradecimentosAgradecimento respeitoso a todos os pacientes e seus familiares envolvidos neste estudo. Financiamento: Este estudo foi financiado pelo Estudo Epidemiológico da Pneumonia COVID-19 ao Departamento de Ciência e Tecnologia da Província de Hubei (2020FCA005).###Aprovação ética e consentimento em participar O protocolo de pesquisa clínica foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Renmin da Universidade de Wuhan (Wuhan, China). Todos os procedimentos de pesquisa respeitaram aos princípios da Declaração de Helsinque. Este estudo foi registrado no Registro de Ensaios Clínicos da China, o identificador exclusivo: ChiCTR2000029559.###Divulgações de Conflito de Interesses Todos os autores declaram não ter interesses concorrentes.###Contribuições do autor ZZ projetou este estudo e se especializou no gerenciamento clínico de pacientes, coleta de dados, análise de dados e redação do primeiro rascunho. ZC e JH melhoraram a análise dos dados e finalizaram o manuscrito. SJ ajudou no manejo clínico dos pacientes. SH teve papéis na coleta e interpretação dos dados. ZZ e DY tiveram papéis na análise e interpretação dos dados, RZ e BH ajudaram na coleta de dados. Todos os autores revisaram e aprovaram a versão final do manuscrito.###Disponibilidade de dados e materiais O conjunto de dados que suporta as conclusões deste artigo está incluído no artigo.###Referências

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    DP, desvio padrão; HCQ, hidroxicloroquina; TC, tomografia computadorizada.Tabela 2:Absorção de pneumonia na TC do tórax. Abreviações: HCQ, hidroxicloroquina.###Legendas das figuras Figura 1:Diagrama de fluxo do estudo.Abreviações
    COVID-19, coronavírus com síndrome respiratória aguda grave; HCQ, hidroxicloroquina; TC, tomografia computadorizada.** Pré-impressão do respositório medRxiv: https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758 .O detentor dos direitos autorais desta pré-impressão **(que não foi revisada por pares) é o autor/financiador, que concedeu ao medRxiv uma licença para exibir a pré-impressão em perpetuidade.É disponibilizado sob uma licença internacional CC-BY-NC-ND 4.0