Uma análise mais detalhada da hipótese da bradicinina Thomas Smith

No início deste verão o supercomputador Summitdo do Oak Ridge National Lab, no Tennessee, começou a triturar dados de mais de 40000 genes de 17000 amostras em um esforço para entender melhor a Covid-19 . O Summit é o segundo computador mais rápido do mundo, mas o processo — que envolveu a análise de 2,5 bilhões de combinações genéticas — ainda demorou mais de uma semana. Quando o Summit concluiu a sua análise, os pesquisadores analisaram os resultados. Foi, nas palavras do Dr. Daniel Jacobson, pesquisador-chefe e cientista-chefe de biologia de sistemas computacionais em Oak Ridge, um “momento eureka”. O computador revelou uma nova teoria sobre como a Covid-19 impacta o corpo: a hipótese da bradicinina . A hipótese fornece um modelo que explica muitos aspectos da Covid-19, incluindo alguns de seus sintomas mais bizarros . Também sugere mais de 10 tratamentos potenciais, muitos dos quais já foram aprovados pelo FDA. O grupo de Jacobson publicou seus resultados em um artigo na revista eLife no início de julho.

De acordo com as descobertas da equipe, uma infecção por Covid-19 geralmente começa quando o vírus entra no corpo por meio de receptores ACE2 no nariz (estes receptores, que o vírus é conhecido por atingir, são abundantes lá). O vírus então prossegue pelo corpo, entrando nas células em outros lugares onde a ACE2 também está presente: intestinos, rins e coração. Essa capacidade de infectar diferentes órgãos provavelmente é responsável por pelo menos alguns dos sintomas cardíacos e gastrointestinais da doença.Mas depois que a Covid-19 se estabelece no corpo, as coisas começam a ficar realmente interessantes. De acordo com o grupo de Jacobson, os dados analisados pelo Summit mostram que a Covid-19 não se contenta em simplesmente infectar células que já expressam muitos receptores ACE2. Em vez disso, ele sequestra ativamente os próprios sistemas do corpo, levando-o a aumentar os receptores ACE2 em locais onde eles são geralmente expressos em níveis baixos ou médios, incluindo os pulmões.

Nesse sentido, a Covid-19 é como um ladra que desliza pela janela destrancada do segundo andar e começa a saquear sua casa. Uma vez dentro, porém, ela não apenas pega as suas coisas — ela também abrem todas as portas e janelas para que seus cúmplices possam entrar e ajudar a pilhagem com mais eficiência.O sistema renina-angiotensina (SRA) controla muitos aspectos do sistema circulatório, incluindo os níveis corporais de uma substância química chamada bradicinina, que normalmente ajuda a regular a pressão arterial. De acordo com a análise da equipe, quando o vírus altera o SRA, ele faz com que os mecanismos do corpo para regular a bradicinina se descontrolem. Os receptores de bradicinina são ressensibilizados e o corpo também para de quebrar a bradicinina com eficácia (a proteína ECA normalmente degrada a bradicinina, mas quando o vírus a desregula, ele não é capaz de fazer isso de forma tão eficaz.)O resultado final, dizem os pesquisadores, é liberar uma tempestade de bradicinina — um acúmulo massivo e descontrolado de bradicinina no corpo. De acordo com a hipótese da bradicinina, é essa tempestade a responsável por muitos dos efeitos mortais do Covid-19. A equipe de Jacobson afirma em seu artigo que “a patologia da Covid-19 é provavelmente o resultado de tempestades de bradicinina, e não de tempestades de citocinas”, que foram identificadas anteriormente em pacientes com Covid-19, mas que “as duas podem estar intimamente ligadas”.

Outros artigos haviam identificado anteriormente as tempestades de bradicinina como uma possível causa das patologias da Covid-19.A Covid-19 é como um ladra que desliza pela janela destrancada do segundo andar e começa a saquear sua casa.Conforme a bradicinina se acumula no corpo, ela aumenta dramaticamente a permeabilidade vascular. Em suma, faz com que seus vasos sanguíneos vazem. Isso se alinha com os dados clínicos recentes, que cada vez mais consideram a Covid-19 principalmente como uma doença vascular, em vez de respiratória. Mas o Covid-19 ainda tem um efeito enorme nos pulmões. Conforme os vasos sanguíneos começam a vazar devido a uma tempestade de bradicinina, dizem os pesquisadores, os pulmões podem se encher de líquido. As células imunológicas também vazam para os pulmões, descobriu a equipe de Jacobson, causando inflamação.E a Covid-19 tem outro truque especialmente insidioso. Por outro caminho, mostram os dados da equipe, ele aumenta a produção de ácido hialurônico (HLA) nos pulmões. O HLA é frequentemente usado em sabonetes e loções por sua capacidade de absorver mais de 1.000 vezes seu peso em fluidos. Quando isso se combina com vazamento de fluido para os pulmões, os resultados são desastrosos:

Ele forma um hidrogel, que pode encher os pulmões em alguns pacientes. De acordo com Jacobson, quando isso acontecer, “é como tentar respirar através de gelatina”.Isso pode explicar por que os ventiladores se mostraram menos eficazes no tratamento do Covid-19 avançado do que os médicos esperavam originalmente, com base em experiências com outros vírus. “Chega a um ponto onde, independentemente da quantidade de oxigênio que você bombeia, não importa, porque os alvéolos nos pulmões são preenchidos com esse hidrogel”, diz Jacobson. “Os pulmões se tornam como um balão de água.” Os pacientes podem sufocar mesmo enquanto recebem suporte respiratório completo.A hipótese da bradicinina também se estende a muitos dos efeitos do Covid-19 no coração. Cerca de um em cada cinco pacientes hospitalizados com Covid-19 apresentam danos ao coração, mesmo que nunca tenham tido problemas cardíacos antes. Parte disso é provavelmente devido ao vírus infectar o coração diretamente por meio de seus receptores ACE2. Mas o SRA também controla aspectos das contrações cardíacas e da pressão arterial. De acordo com os pesquisadores, as tempestades de bradicinina podem criar arritmias e pressão arterial baixa, que são frequentemente vistas em pacientes com Covid-19.

A hipótese da bradicinina também explica os efeitos neurológicos da Covid-19, que são alguns dos elementos mais surpreendentes e preocupantes da doença. Esses sintomas (que incluem tontura, convulsões, delírio e derrame) estão presentes em até metade dos pacientes com Covid-19 hospitalizados..

De acordo com Jacobson e sua equipe, estudos de ressonância magnética na França revelaram que muitos pacientes com Covid-19 apresentam evidências de vazamento de vasos sanguíneos no cérebro.A bradicinina — especialmente em altas doses — também pode levar à ruptura da barreira hematoencefálica. Em circunstâncias normais, essa barreira atua como um filtro entre o cérebro e o resto do sistema circulatório. Ela permite a entrada de nutrientes e pequenas moléculas que o cérebro precisa para funcionar, ao mesmo tempo em que impede a entrada de toxinas e patógenos e mantém o ambiente interno do cérebro rigidamente regulado.Se as tempestades de bradicinina causarem a quebra da barreira hematoencefálica, isso pode permitir que células e compostos prejudiciais entrem no cérebro, causando inflamação, dano cerebral potencial e muitos dos sintomas neurológicos que os pacientes com Covid-19 apresentam. Jacobson me disse: “É uma hipótese razoável que muitos dos sintomas neurológicos em Covid-19 possam ser devido a um excesso de bradicinina. Foi relatado que a bradicinina provavelmente aumentaria a permeabilidade da barreira hematoencefálica. Além disso, sintomas neurológicos semelhantes foram observados em outras doenças que resultam de um excesso de bradicinina”.

Níveis aumentados de bradicinina também podem ser responsáveis por outros sintomas comuns de Covid-19. Os inibidores da ECA — uma classe de medicamentos usados para tratar a hipertensão — têm um efeito semelhante no sistema RAS da Covid-19, aumentando os níveis de bradicinina. Na verdade, Jacobson e sua equipe observam em seu artigo que “o vírus atua farmacologicamente como um inibidor de ECA” — espelhando quase diretamente as ações dessas drogas.Ao agir como um inibidor natural da ECA, o Covid-19 pode causar os mesmos efeitos que os pacientes hipertensos às vezes obtêm quando tomam medicamentos para baixar a pressão arterial. Os inibidores da ECA são conhecidos por causar tosse seca e fadiga, dois sintomas comuns da Covid-19. E podem aumentar potencialmente os níveis de potássio no sangue, o que também foi observado em pacientes com Covid-19 . As semelhanças entre os efeitos colaterais do inibidor de ECA e os sintomas da Covid-19 reforçam a hipótese da bradicinina, dizem os pesquisadores.Os inibidores de ECA também são conhecidos por causar perda de paladar e olfato. Jacobson enfatiza, porém, que esse sintoma é mais provável devido ao vírus “afetar as células ao redor das células nervosas olfatórias” do que aos efeitos diretos da bradicinina.Embora ainda seja uma teoria emergente, a hipótese da bradicinina explica vários outros sintomas aparentemente bizarros da Covid-19. Jacobson e sua equipe especulam que o vazamento de vasculatura causado por tempestades de bradicinina pode ser responsável por “dedos de Covid”, uma condição que envolve dedos inchados e machucados que alguns pacientes com Covid-19 apresentam. A bradicinina também pode afetar a glândula tireoide, o que pode produzir os sintomas relacionados a tireoide recentemente observados em alguns pacientes.A hipótese da bradicinina também poderia explicar alguns dos padrões demográficos mais amplos de disseminação da doença. Os pesquisadores observam que alguns aspectos do sistema SRA estão ligados ao sexo, com proteínas para vários receptores (como um chamado TMSB4X) localizados no cromossomo X. Isso significa que “as mulheres teriam o dobro dos níveis dessa proteína do que os homens”, resultado corroborado pelos dados dos pesquisadores. Em seu estudo, a equipe de Jacobson conclui que isso “poderia explicar a menor incidência de mortalidade induzida por Covid-19 em mulheres”. Uma peculiaridade genética do SRA pode ser dar às mulheres proteção extra contra a doença.A hipótese da bradicinina fornece um modelo que “contribui para uma melhor compreensão da Covid-19” e “adiciona novidades à literatura existente”, de acordo com os cientistas Frank van de Veerdonk, Jos WM van der Meer e Roger Little, que revisaram seus pares o papel da equipe . Ele prevê quase todos os sintomas da doença, mesmo aqueles (como hematomas nos dedos dos pés) que a princípio parecem aleatórios, e ainda sugere novos tratamentos para a doença.Como apontam Jacobson e a equipe, vários medicamentos visam aspectos do SRA e já são aprovados pelo FDA para tratar outras condições. Eles podem ser aplicados ao tratamento da Covid-19 também. Vários medicamentos como danazol, estanozolol e ecallantide, reduzem a produção de bradicinina e podem potencialmente parar uma tempestade mortal de bradicinina. Outros, como o icatibant, reduzem a sinalização da bradicinina e podem atenuar seus efeitos, uma vez que já está no corpo.Curiosamente, a equipe de Jacobson também sugere a vitamina D como uma droga contra a Covid-19 potencialmente útil. A vitamina está envolvida no sistema RAS e pode ser útil ao reduzir os níveis de outro composto, conhecido como REN. Novamente, isso poderia impedir a formação de tempestades de bradicinina potencialmente mortais. Os pesquisadores observam que a vitamina D já demonstrou ajudar as pessoas com Covid-19. A vitamina está prontamente disponível para compra e, pior, cerca de 20% da população é deficiente. Se de fato a vitamina se mostrar eficaz na redução da gravidade das tempestades de bradicinina, pode ser uma maneira fácil e relativamente segura de reduzir a gravidade do vírus.Outros compostos podem tratar os sintomas associados a tempestades de bradicinina. A himecromona, por exemplo, pode reduzir os níveis de ácido hialurônico, potencialmente impedindo a formação de hidrogeis mortais nos pulmões. E a timbetasina pode imitar o mecanismo que os pesquisadores acreditam que protege as mulheres de infecções mais graves por Covid-19. Todos esses tratamentos potenciais são especulativos, é claro, e precisariam ser estudados em um ambiente rigoroso e controlado antes que sua eficácia pudesse ser determinada e eles pudessem ser usados de forma mais ampla.A Covid-19 se destaca tanto pela escala de seu impacto global quanto pela aparente aleatoriedade de seus muitos sintomas. Os médicos têm se esforçado para entender a doença e apresentar uma teoria unificada de como ela funciona. Embora ainda não comprovada, a hipótese da bradicinina fornece essa teoria. E como todas as boas hipóteses, ele também fornece previsões testáveis e específicas — neste caso, drogas reais que poderiam fornecer alívio a pacientes reais.Os pesquisadores são rápidos em apontar que “o teste de qualquer uma dessas intervenções farmacêuticas deve ser feito em ensaios clínicos bem planejados”. Quanto à próxima etapa do processo, Jacobson é claro: “Precisamos divulgar essa mensagem.” A descoberta de sua equipe não curará a Covid-19. Mas se os tratamentos apontados por ela funcionarem na clínica, as intervenções guiadas pela hipótese da bradicinina podem reduzir muito o sofrimento dos pacientes — e potencialmente salvar vidas.**

Tradução do artigo: https://elemental.medium.com/a-supercomputer-analyzed-covid-19-and-an-interesting-new-theory-has-emerged-31cb8eba9d63